妊娠期和哺乳期是女性的兩個(gè)特殊階段，這兩個(gè)連貫的階段在女性的人生中并不短暫，不可避免地存在用藥可能。妊娠期和/ 或哺乳期用藥，需要同時(shí)考慮藥物對(duì)母體和胎兒/ 嬰兒的影響，必須從兩個(gè)個(gè)體出發(fā)，權(quán)衡利弊才能作出用藥選擇或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。由于妊娠期和哺乳期用藥的研究涉及倫理原則，無(wú)法或很少進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，很難有一個(gè)絕對(duì)明確的答案。僅僅參考藥品說(shuō)明書(shū)，無(wú)法獲取足夠的信息，往往說(shuō)明書(shū)上的對(duì)應(yīng)項(xiàng)也是尚不明確。很多藥物在妊娠期和哺乳期婦女中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少之又少，可獲得的資料多少不一且較為分散，因此，即使是專業(yè)人員，對(duì)妊娠期和哺乳期用藥問(wèn)題也常常存有相當(dāng)大的顧慮。本書(shū)的目的就是盡可能多地收集文獻(xiàn)證據(jù)，并給出循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的藥師建議。
一、 妊娠期用藥
在先天性畸形的病因中，未知因素占比最高，遺傳因素次之，環(huán)境因素最低。而環(huán)境因素中，藥物的占比也是極低的，但因?yàn)橛盟幙梢赃x擇，所以才顯得特別重要。然而，正因?yàn)閷?dǎo)致先天畸形的因素非常多，而我們主要考慮的是藥物本身，往往無(wú)法結(jié)合其他因素進(jìn)行綜合評(píng)估，因此，編者希望讀者在閱讀本書(shū)前，關(guān)注以下幾點(diǎn)。
1. 整體評(píng)估　本書(shū)僅僅從藥物的角度進(jìn)行分析，而人體是一個(gè)有機(jī)整體，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受宮內(nèi)外多種因素影響，如環(huán)境毒物、化學(xué)物質(zhì)、射線污染、病毒感染、母體疾病等，即使沒(méi)有使用藥物，也存在一定的出生缺陷基數(shù)。因此，常規(guī)的孕期檢查非常必要。
2. 正確認(rèn)知　對(duì)妊娠期用藥的認(rèn)知，過(guò)分輕視或過(guò)度反應(yīng)都容易走極端。有文獻(xiàn)提示，需要防備對(duì)孕婦用藥后致畸風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度高估的現(xiàn)象，而且這種現(xiàn)象比用藥風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足帶來(lái)的危害更大。
3. 用藥時(shí)機(jī)　在評(píng)估藥物對(duì)胎兒的影響時(shí)，需要關(guān)注用藥時(shí)機(jī)：是否處于全或無(wú)階段，抑或處于對(duì)胎兒危險(xiǎn)性較大的用藥時(shí)期。幾乎所有已知的人類致畸藥物在妊娠期的某些階段都是相對(duì)良性的，孕周不同，藥物對(duì)胚胎/4胎兒的危險(xiǎn)度也不同。了解各組織器官的主要發(fā)育階段有助于對(duì)藥物可能的影響進(jìn)行判斷和分析。此外，傳統(tǒng)關(guān)注的致畸作用主要是結(jié)構(gòu)性畸形，而對(duì)功能和行為的影響較難被確認(rèn)，須引起重視。
4. 缺陷模式　盡管一種真正的致畸物質(zhì)通常會(huì)產(chǎn)生一種或一系列特殊類型的缺陷，但極大多數(shù)致畸物質(zhì)的缺陷模式很難被確定。正如會(huì)造成嚴(yán)重畸形的藥物并非一定致畸一樣，即使是安全等級(jí)較高的藥物，也可能存在胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)。藥物在大量暴露人群中沒(méi)有出現(xiàn)問(wèn)題，仍不能排除個(gè)體的易感性，但不否定其普遍性指導(dǎo)意義。
5. 用藥劑量　在評(píng)估藥物對(duì)胎兒的影響時(shí)，需要關(guān)注所用藥物的劑量、濃度以及持續(xù)時(shí)間，還需要關(guān)注聯(lián)合用藥以及復(fù)方制劑中單藥成分的疊加、藥物的溶媒和輔料等，同時(shí)要認(rèn)識(shí)到與劑量關(guān)系不大的隨機(jī)性損傷的存在可能，如輻射。
6. 種屬差異　動(dòng)物模型得出的結(jié)果，顯然并不總是適用于人類，應(yīng)考慮物種間的差異，如沙利度胺對(duì)人的致畸作用較強(qiáng)，但對(duì)動(dòng)物的致畸作用較弱；阿司匹林則相反。也因此，迫切需要越來(lái)越多的前瞻性、觀察性的研究開(kāi)展妊娠期藥物暴露登記，以期更好地評(píng)估藥物妊娠期暴露的致畸風(fēng)險(xiǎn)。
7. 遠(yuǎn)期影響　藥物對(duì)胎兒的影響還需要考慮可能涉及子代發(fā)育的遠(yuǎn)期影響，即延遲型子代不良反應(yīng)，如子代成人后生殖能力的影響、代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加等。
二、 哺乳期用藥
目前，母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰幼兒成長(zhǎng)發(fā)育的顯著益處已被大量研究所證實(shí)。哺乳期母親使用藥物是經(jīng)常會(huì)遇到的一個(gè)問(wèn)題。然而，跟妊娠期用藥相似，僅僅依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行判斷容易造成不必要的中斷母乳喂養(yǎng)的錯(cuò)誤決策。
所有藥物都會(huì)不同程度地轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中，但大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)量都相當(dāng)?shù)�。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁的濃度往往達(dá)不到對(duì)嬰兒具有臨床意義的劑量水平。
決定乳汁中藥物含量的因素包括血漿藥物濃度、藥物分子量、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、藥物的脂溶性及其離子化程度。母體血漿中高濃度、較小分子量、高脂溶性、低血漿蛋白結(jié)合率，以及低離子化程度的藥物，相對(duì)來(lái)說(shuō)更容易轉(zhuǎn)運(yùn)至乳汁中，要引起注意；而反過(guò)來(lái)，則較為安全。
一方面，除了藥物的理化性質(zhì)，哺乳期用藥較為安全的原因還與嬰兒對(duì)藥物的口服生物利用度較低相關(guān)，例如：嬰兒胃腸道難以吸收的藥物如萬(wàn)古霉素；易被蛋白酶水解的藥物如大分子蛋白、多肽；在胃酸中極不穩(wěn)定的藥物如奧美拉唑。此外，經(jīng)兒科批準(zhǔn)的、長(zhǎng)期使用安全性已得到確認(rèn)的藥物，在嬰兒使用時(shí)也較為安全。
另一方面，導(dǎo)致哺乳期用藥風(fēng)險(xiǎn)的因素還包括：影響乳汁分泌的藥物如溴隱亭；半衰期超長(zhǎng)的藥物如重金屬；放射性藥物如碘化物；抗腫瘤藥物如順鉑；易成癮藥物如嗎啡。如果哺乳期婦女涉及這些藥物的使用，都應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮或停止哺乳。
相對(duì)嬰兒劑量（relative infant dose，RID）是比較常用的評(píng)估哺乳期用藥對(duì)嬰兒風(fēng)險(xiǎn)的方法。RID 是嬰兒從乳汁獲取的藥物劑量[mg/（kg·d）] 與母親劑量[mg/（kg·d）] 的比值。RID 小于10% 的藥物被認(rèn)為在哺乳期使用相對(duì)安全。此外，評(píng)估嬰兒代謝藥物的能力也非常重要：早產(chǎn)兒或狀況不穩(wěn)定的嬰兒，用藥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高；大齡嬰兒因?yàn)榘l(fā)育相對(duì)完善，其用藥風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低。
二、 結(jié)論
本書(shū)討論了妊娠期和哺乳期婦女使用藥物對(duì)胎兒/ 嬰兒潛在的危害。我們根據(jù)能獲得的人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)藥學(xué)門診實(shí)踐中常見(jiàn)的藥物進(jìn)行了回顧總結(jié)，并給出了妊娠期和哺乳期用藥建議。但個(gè)體化用藥必須經(jīng)醫(yī)師、患者和家屬共同討論決定。希望本書(shū)的信息對(duì)涉及妊娠期和哺乳期用藥問(wèn)題的醫(yī)師、護(hù)師和藥師有所幫助。
鄭彩虹
2023 年3 月