第二章 結(jié)核病免疫治療進(jìn)展

第一節(jié) 免疫治療制劑

免疫機(jī)制貫穿結(jié)核病發(fā)病的全過程，恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用免疫輔助治療能提高結(jié)核病的療效、縮短療程、改善預(yù)后、盡早降低傳染性。結(jié)核病的免疫治療制劑包括已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外上市、臨床使用的制劑以及尚處于研究階段、尚未使用于臨床的制劑。下面分別將近年來結(jié)核病的免疫治療研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、微卡的免疫治療

微卡的成分是注射用母牛分枝桿菌（Mycobacterium vaccae），具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，已廣泛用于結(jié)核病的臨床治療，可輔助治療活動(dòng)性結(jié)核病，包括初治、復(fù)治、耐多藥肺結(jié)核及肺外結(jié)核。對(duì)于微卡的研究國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)較多，Yang等進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)微卡輔助抗結(jié)核藥物治療初治結(jié)核病的Meta分析，共有54項(xiàng)研究納入了分析，結(jié)果提示微卡輔助治療初治肺結(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%的可信區(qū)間，根據(jù)患者并發(fā)癥的不同，分別為如下情況：在治療隨訪末期，初治結(jié)核無并發(fā)癥者1.07（1.04，1.10）；合并糖尿病者1.17（0.92，1.49）；合并乙型肝炎者1.02（0.94，1.10）；合并硅沉著病者1.46（0.21，10.06）；老年結(jié)核病者1.22（1.13，1.32）。與對(duì)照組比較，微卡治療對(duì)Th1型細(xì)胞因子（IL-2及TNF-α）及Th2型細(xì)胞因子（IL-6）的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微卡可有助于提高肺結(jié)核患者痰涂片的陰轉(zhuǎn)率、加速影像學(xué)上局部結(jié)核病灶的吸收、有利于結(jié)核空洞的關(guān)閉。

由于耐多藥肺結(jié)核療程長(zhǎng)、治愈率低、不良反應(yīng)大，治療難度大。國(guó)內(nèi)張曉光等對(duì)85例耐多藥肺結(jié)核使用統(tǒng)一的化療方案加微卡注射，對(duì)照組單純化療，微卡使用每周1次，共6個(gè)月，耐多藥總療程為24個(gè)月，結(jié)果顯示微卡治療組在呼吸道癥狀的改善、早期痰菌的陰轉(zhuǎn)、影像學(xué)吸收方面均優(yōu)于對(duì)照組。有學(xué)者則對(duì)同樣使用微卡等免疫制劑治療結(jié)核病的療效進(jìn)行了Meta分析，提出微卡在免疫輔助治療MDR-TB及HIV/TB者已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，文中結(jié)論一致認(rèn)為微卡對(duì)初治及復(fù)治肺結(jié)核具有肯定的治療作用，但在用藥途徑的選擇及劑量上尚需要進(jìn)一步比較及分析。

二、IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子的免疫治療研究

使用細(xì)胞因子輔助治療結(jié)核病在臨床中已經(jīng)開展，理論上補(bǔ)充IFN-γ及IL-2等細(xì)胞因子可提高機(jī)體的Th1保護(hù)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的吞噬效應(yīng)，提高結(jié)核病的療效。國(guó)內(nèi)有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，對(duì)IFN-γ輔助治療肺結(jié)核的療效及安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。結(jié)論：無論霧化、皮下或肌內(nèi)注射給予IFN-γ，均可加速痰涂片的陰轉(zhuǎn)率及肺部病灶的吸收，減輕結(jié)核病中毒癥狀，但仍待高質(zhì)量的研究給予證實(shí)。

在其他細(xì)胞因子的免疫治療中，一項(xiàng)研究聯(lián)合使用細(xì)胞因子IL-2及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）協(xié)同抗結(jié)核藥物INH及RFP治療結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠，可顯著提高小鼠的生存時(shí)間及減少肺和脾臟的含菌量；即便單獨(dú)使用IL-2及M-CSF，與不治療相比也可降低小鼠肺及脾的含菌負(fù)荷。由于感染小鼠使用了MDR菌株，因此，該項(xiàng)研究還證明了IL-2及GM-CSF可用于MDR-TB的免疫輔助治療。關(guān)于IL-2的治療評(píng)價(jià)，國(guó)際已有了IL-2治療初治肺結(jié)核的研究。國(guó)外一項(xiàng)研究重組IL-2輔助治療初治涂陽(yáng)肺結(jié)核（HIV陰性成人），觀察期為強(qiáng)化階段2個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)IL-2輔助化療2個(gè)月并未對(duì)細(xì)菌的清除、癥狀的緩解具有積極的作用。該研究認(rèn)為IL-2對(duì)初治肺結(jié)核的輔助治療無明顯療效。Barnes對(duì)該項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了評(píng)論，認(rèn)為IL-2輔助化療的療效主要體現(xiàn)在胞內(nèi)菌，而初治肺結(jié)核的強(qiáng)化階段主要集中在胞外菌、代謝旺盛的細(xì)菌；因此，IL-2的療效在強(qiáng)大的化療作用下顯得微不足道，短期療效觀察可能是胞外菌的影響，不能充分說明IL-2對(duì)胞內(nèi)已形成抗溶酶體膜的持留菌的影響。因此，在初治敏感肺結(jié)核的治療強(qiáng)化階段，補(bǔ)充單一細(xì)胞因子與有效的化療相比顯得微不足道，免疫治療發(fā)揮作用主要體現(xiàn)在耐藥肺結(jié)核的治療上。

國(guó)內(nèi)南京學(xué)者Shen等使用重組IL-2，評(píng)價(jià)其對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的有效性及安全性。共50例培養(yǎng)陽(yáng)性的MDR-TB患者納入研究，注射重組IL-2 50萬IU，每日1次，在療程的第1、3、5、7個(gè)月使用同時(shí)加標(biāo)準(zhǔn)耐藥肺結(jié)核治療，對(duì)照組為單純化療組，同時(shí)使用流式細(xì)胞技術(shù)分析T細(xì)胞亞型在治療中的變化。結(jié)果顯示IL-2治療組的痰菌陰轉(zhuǎn)率及X線病灶吸收率顯著高于對(duì)照組，療程結(jié)束時(shí)上述指標(biāo)改善更為明顯；此外CD4+及CD25+T細(xì)胞在治療期間對(duì)照組緩慢升高，治療組中卻未發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的上述改變。結(jié)論為：在現(xiàn)有耐多藥抗結(jié)核的化療方案中補(bǔ)充重組IL-2可穩(wěn)定患者的免疫狀態(tài)，改善抗結(jié)核治療效果，將可能成為耐多藥肺結(jié)核有使用前景的免疫治療方法。但是，目前IL-2雖然已經(jīng)使用在國(guó)內(nèi)臨床，仍然缺乏大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行證實(shí)IL-2對(duì)肺結(jié)核免疫輔助治療的療效、安全性，并缺乏對(duì)該制劑使用的劑量、療程等明確的研究證據(jù)。